他達拉非是一種口服磷酸二酯酶 5 (PDE 5） 抑制劑，用于治療男性勃起功能障礙 (MED)。筆者以氨基酸為原料，先進行甲酯反應，生成的D-色氨酸甲酯鹽酸鹽在異丙醇中與胡椒醛反應得到順式四氫咔啉化合物，然后依次與氯乙酰氯、甲胺反應，結晶溶劑為進一步純化。總收率為56%。經篩選，冰醋酸作為重關鍵詞：非對映選擇性合成；: 文件代碼: 貨號: R977.1 1009-9212 (2010）06-0039-Shao-bo-de-yi-de e , , China; Co., 有限公司，中國）：（MED）。, D-。酯，-，其中。酸。關鍵詞：; ; - 主要用于治療男性性功能障礙(MED) [1-2] (, 商品名, ), (, 商品名, 目前臨床應用較多的是磷酸二酯酶5(PDE5）抑制劑)正在開發和研究中，包括治療肺動脈高壓的（，商品名，） 結構式如下。

市場銷量逐年增加。第一個用于治療MED的MED抑制劑是枸櫞酸西地那非，1998年獲得FDA批準在美國上市，很快成為市場暢銷產品。河北邢臺，碩士研究生，研究方向：藥物化學。(E-mail: ) 教授，研究方向：藥物化學。(E-mail: ) 收稿日期：2010-11-16 - ICOS公司，2003年FDA批準在美國上市，是繼伐地那非之后第三個治療MED的藥物。也有不少文獻對他達拉非進行了詳細描述[6-8]，與同類藥物相比，具有選擇性高、半衰期長、患者自主性更大等優點。D-色氨酸甲酯作為起始原料，在三氟乙酸-反應中），順式和反式四氫咔啉非對映異構體反應，柱層析分離得到順式四氫咔啉，依次與氯乙酰氯反應，與甲胺反應得到他達拉非，但存在反應時間長、對苯甲酸的腐蝕性強等缺點。試劑。[11]報道PS反應和酰化反應合并為38%。但該路線存在立體選擇收率低、分離困難等缺點。在 Orme [12] 報道的路線中，D-色氨酸甲酯鹽酸鹽與胡椒醛在異丙醇中的 PS 反應產生在異丙醇中溶解度極低的順式四氫咔啉。隨著反應的進行，會逐漸從溶液中沉淀出來，過濾得到所需產物，然后依次與氯乙酰氯和甲胺反應，最后在76%時操作繁瑣，如順式四氫咔啉和氯乙基在酰氯反應這一步，兩相反應采用四氫呋喃和水的體系。反應完成后D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，先將反應溶劑蒸發至30%左右，再加入一定量的水和異丙醇，加入20%的溶劑，將反應液置于20%。約 25 個晶體。先將反應溶劑蒸發至30%左右，再加入一定量的水和異丙醇，加入20%的溶劑，將反應液置于20%。約 25 個晶體。先將反應溶劑蒸發至30%左右，再加入一定量的水和異丙醇，加入20%的溶劑，將反應液置于20%。約 25 個晶體。

該反應步驟需要加入溶劑，反復蒸發溶劑，增加了操作難度。張[13]在反應路線上改進了PS反應的溶劑和催化劑，以甲醇為溶劑，與濃鹽酸催化反應得到順式和反式非對映異構體，然后在冰箱中放置過夜，順式配方產物不斷從溶液中析出，過濾收率約85%。反應的后續步驟均以高收率得到，最終得到他達拉非工藝中的操作步驟，總收率達53%，最終以較高收率得到他達拉非的純反應方程式。合成路線如下。2.1 儀器和試劑 - 公司），

滴加完畢后，在該溫度下攪拌10min，加熱回流，待反應停止，旋干溶劑，得到灰白色粉末狀固體；此時，向反應瓶中加入50mL冷的乙酸乙酯，攪拌30min，充分洗滌固體產物，雖然此路線得到的產物收率較高，但反應需要回流 36 反應時間時間太長，流程復雜。但是第一步又處理了92%，mp200~202, 20=-17.9 (c 1.5, MeOH)，縱觀以上文獻，作者采用D-色氨酸甲酯非對映選擇性合成與胡椒醛，每步反應完成后不經純化，直接送入下一步反應，最后在最終產物中重結晶，這簡化了反應 [文獻 [14] 20= -16.7(c1.5, MeOH)]。2.4(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-1-(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]銦甲基吲哚-3-的合成羧酸鹽酸鹽 (6） 他達拉非合成研究 41 添加 () D-色氨酸甲酯鹽酸鹽 (5）, 3.3 g (22 mmol) 胡椒醛，100 mL 水異丙醇，加熱至在氬氣保護下回流，然后停止加熱，繼續攪拌使溫度緩慢降至室溫，然后放入冰浴中攪拌，濾餅用冷異丙醇洗滌，風干。結果與討論3.@ >1 - 反應 在這個反應過程中，D-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛發生了-反應，

在這個反應過程中- , CIAT) [12, 15] 20=+89.5 1.1, MeOH) 參考文獻[15]以PS反應為例，由于順式和反式產物在溶液 239~241, +92.9(c1.1, MeOH)]。在動態平衡中，如果其中一個的濃度降低，另一個會逐漸變成這種結構。2.5(1R,3R)-1,2,3,4(3,4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(7）, 4.6 g (12 mmol) 鹽酸四氫咔啉 (6）, 5.2 mL (36 mmol) 三乙胺，緩慢加入 2.2 mL (28 mmol)在水浴溫度和氬氣保護下滴加氯乙酰氯，在此溫度下繼續反應，向反應瓶中加入 50 mL 蒸餾水，PS反應生成順式和反式四氫咔啉異構體，異構丙醇對反式異構體具有優異的溶解性，但在回流條件下對順式異構體幾乎不溶解。(8）在異丙醇中溶解度不同，順式產物(6）形成后直接從異丙醇中沉淀出來D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，溶液中的濃度很低；反之，反式四氫咔啉(< @8）全部溶解在異丙醇中。PS反應生成順式和反式四氫咔啉異構體，異構丙醇對反式異構體具有優異的溶解性，但在回流條件下對順式異構體幾乎不溶解。(8）在異丙醇中溶解度不同，順式產物(6）形成后直接從異丙醇中沉淀出來，溶液中的濃度很低；反之，反式四氫咔啉(< @8）全部溶解在異丙醇中。

由于異丙醇(8）中存在濃反式四氫咔啉，這兩種結構化合物將以85%的收率通過CIAT過程，mp231~233, 20=－126. 5 < @1.17, CHCl3）, [文獻[10] 這樣可以高選擇性得到所需的順式產物1.17, CHCl3）]。2.6 85mL甲醇加入5.1g()氯乙酰四氫咔啉()25%甲胺水溶液并冷卻至室溫，然后繼續攪拌，冰浴下抽濾，取少量濾餅用甲醇洗滌，室溫干燥，得3.6，收率84%，用冰醋酸重結晶，得白色片狀固體，反應過程如下。乙酸，置于空氣中干燥，mp289~291, 1.0, CHCl3） 參考文獻[16] 20=+71.0 1.0, CHCl NMR ( 400 MHz，反應溫度為回流溫度，溶劑對響應 CDCl3） 3.24(dd, J=16.0 Hz, 11.6 Hz, 1H ), 3.81(dd, J =16.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 3.96 =17.6Hz, 1H) =17.6Hz，速率的影響，結果見表P-1H) 4.33 (dd, =11.6Hz, 4.5 Hz , 1H) (dd, J= 9.2 Hz, 1.4 Hz, 2H), 6.17 J=8.0Hz, 1H), 6. 75(d, J=1.7 Hz, 1H), 5.89 6. 71 6.88 溶劑時間 i- EtOH CH3CN 8647 51 88 (dd, J=< @8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.22~7.15(m, 2H), 7.29(dd, J=4.9 Hz, 1.5 Hz, 1H) 7.63(dd, 6. 7Hz, 1.7Hz, 1H), 7.63(s, 1H)。

從精細化工中間體可以看出，以乙腈或異丙醇為反應溶劑時收率較高，但考慮到乙腈價格較高，最終選擇較便宜的異丙醇作為PS反應的溶劑。若以甲醇或乙醇為溶劑，生成的順式和反式四氫咔啉化合物不會從反應溶劑中析出，反應后必須用柱層析分離；若反應溶劑為甲醇或乙醇，則減壓蒸發，再加入相應量的異丙醇，加熱回流。隨著反應的進行，順式四氫咔啉（6） 將不斷從溶液中沉淀出來，最后，所得收率與異丙醇或乙腈作溶劑的收率相近。3.2他達拉非的重結晶［J］. Exp Opin Drugs, 1995, 081-1100. et al.：［J］. Annu Rep Med Chem, 1996, 31: 61-70. Galie et al., 2009, 119 (22）: 894-2903. 中國新藥雜志, 2006, 15磷酸二酯酶5(PDE5）抑制劑治療勃起功能障礙的應用選擇[J].中華男科雜志, 2006, 20 1-3.****, 治療新藥勃起功能障礙-他達拉非[J]. 中國藥學雜志, 2005, 40 314-315. ［J]. 藥物學, 2005, 65 (12）: 621-1650. s, 使用: US, [P]. 1999-01-12. N--, 2004: 428-1430. Orme et al. - WO, [P]. 2004-02-0 5. 張等人。[J]. Org Prep Int, 2005, 37: 99-102.

[10] [11] [12] Nafil幾乎不溶于乙酸乙酯和異丙醇作為其深度結晶溶劑。因此，他們[13][14]均未成功合成他達拉非，總收率達56%。他們嘗試了各種溶劑進行重結晶，最終確定冰醋酸是最合適的溶液。最終產物通過熔點、旋光度和NMR測定。[15] 進行了表征。反應條件溫和，應用價值好。操作簡單，產量穩定，參考文獻：[16]等。氧化物, Med, 1992, 326: 90-94. , 2002, 11 (7）: 523-527. et al. [17] (上接 No. 38 [ J]. 中國藥物化學雜志, 2005, 15 華西藥學雜志, 2009, 24 岑俊達.